EVRYSDI

ÇALIŞMA PRENSİBİ

Evrysdi, SMA hastalığının ana sebebi olan SMN protein eksikliğinin giderilmesine yönelik geliştirilmiş, oral yolla alınan bir SMN2 birleştirme düzenleyicisidir.

Preklinik çalışmalarda Evrysdi'nin SMN2 mRNA transkriptlerinde Ekzon 7'nin dahil edilme oranını arttırdığı gözlenmiştir. Bu artış beyinde tam uzunluktaki SMN proteinin üretimini arttırmıştır. 

Hayvan deneylerinde Evrysdi'nin merkezi ve perfierik sinir sistemi de dahil olmak üzere tüm vücuda yayıldığı gözlenmiştr. 

Tüm SMA tiplerinde yapılan klinik deneylerde, hastaların kanlarındaki SMN protein seviyelerinin Evrysdi kullanımından sonra 4. haftadan başlayarak 12. aya kadar devam edecek şekilde 2 kat arttığı gösterilmiştr. 

KLİNİK DENEYLERDEN ELDE EDİLEN ETKİNLİK ve GÜVENLİK PROFİLİ VERİLERİ

Evrysdi, yaşları 2 aylık ila 60 yaş arasında değişen 450'den fazla hasta üzerinde çalışılmıştır. Etkinlik verilerinde 25 yaşa kadar olan hastaların sonuçları, güvenlik profili verilerinde ise 60 yaşına kadar olan hastaların sonuçları değerlendirilmiştir. 

Klinik deneylere katılan hasta grupları çok geniş bir hastalık fenotipini kapsamaktadır. Bu anlamda deneylere katılan grubun içerisinde yürüyemeyen ve yürüyebilen, orta seviyede veya daha ciddi seviyede skolyozu bulunan ve bundan önce başka herhangi bir tedavi almış ya da almamış hastaların da bulunduğu bir grup olduğu raporlanmıştır. 

Evrysdi'nin klinik deneyleri ilk defa 18 yaşından daha büyük hastaların katılımı olması sebebiyle diğer tedavilerin klinik deneylerinden farklılaşmaktadır. 

Evrysdi için yürütülen 3 adet klinik deneye aşağıda yer verilmiştir.  

2 - 7 AY YAŞ DÖNEMİNDE OLAN BEBEKLERDE YÜRÜTÜLEN KLİNİK DENEY

FIREFISH Çalışması     

Deney Tasarımı 

Firefish çalışması 2 aşamalı gerçekleştirilmektedir. İlk aşama istikşafi bir çalışma olup doz belirleme amacıyla yürütülmüştür. 

Çalışmaya, yaşları 2 ila 7 ay arasında değişen 21 adet Tip 1 SMA hastası bebek katılmıştır. Çalışmaya katılan ilk 4 bebeğe 12 ay boyunca düşük dozda (0.08 mg/kg) Evrysdi verilmiştir. Geri kalan 17 deneğe ise 12 aydan daha önce önerilen doz miktarı (0.2 mg/kg) uygulanmıştır.  

Çalışmanın Sonlanım Noktaları

Çalışmanın etkinlik değerlendirmesinde, BSID-III kaba motor ölçeğinin 22 numaralı maddesinde belirtilen 5 saniye boyunca desteksiz oturma yetisinin kazanılması ve sürekli solunum desteğine ihtiyaç duyulmaması baz alınmıştır.   

2. aşama için tedavinin 12. ayında BSID-III kaba motor ölçeğinin 22 numaralı maddesinde belirtilen motor kilometre taşına ulaşım amaçlanmıştır. 

Etkinlik Değerlendirmeleri

  • Önerilen dozdaki hasta kohortunda bulunan 17 hastadan 7'si (%41) BSID-III kaba motor ölçeğinin 22 numaralı maddesinde belirtilen 5 saniye boyunca desteksiz oturma yetisini kazanabilmiştir.
  • 12 aylık tedaviden sonra tüm kohortlarda bulunan 21 hastadan 19'u (%90) hayatta ve sürekli solunum desteğine ihityaç duymamaktadır.
  • 23 aylık tedaviden sonra tüm kohortlarda bulunan 21 hastadan 17'si (%81) hayatta ve sürekli solunum desteğine ihityaç duymamaktadır.
  • Önerilen dozdaki hasta kohortunda bulunan 17 hastadan 15'i (%88) 12 aylık tedaviden sonra ağız yoluyla beslenebilmekte ve yutkunabilmektedir. 
  • Önerilen dozdaki hasta kohortunda bulunan 17 hastadan 13'ü (%77) 12 aylık tedaviden sonra HINE-2 ölçeğine göre motor fonksiyonlarında iyileşme* göstermiştir.  

*HINE-2 ölçeğine göre motor fonksiyonlarında iyileşme gösterilmesinin raporlanabilmesi için hastanın iyileşme gösterdiği fonksiyon adetinin kötüleşme gösterdiği fonksiyon adetinden fazla olması gerekmektedir. 

Yan Etkiler

Firefish çalışmasına (aşama 1 ve aşama 2 dahil olmak üzere) katılan hasta populasyonunun %10'undan daha fazlasında gözlenen yan etkiler. Veriler toplamda 62 hastanın değerleri üzerinden yansıtılmıştır. 

 

Görülme Sıklığı
Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu %60
Ateş %40
Kızarıklık, Döküntü %26
Zatürre %26
Kabızlık %18
İshal %15
Kusma %15

 

İLERİ DÖNEMDE SEMPTOM GÖSTERMEYE BAŞLAMIŞ HASTALARDA YÜRÜTÜLEN KLİNİK DENEY

SUNFISH Çalışması     

Deney Tasarımı

Sunfish çalışması 2 aşamalı, çok merkezli yürütülmüş bir çalışmadır. Çalışmada Evrysdi'nin çocuk ve erişkin Tip 2 ve Tip 3 hastalarındaki etkinliği ve güvenliği değerlendirilmiştir.

İlk aşama istikşafi bir çalışma olup doz belirleme amacıyla yürütülmüştür. İlk aşamaya 51 hasta katılmıştır. Hastaların arasında yürüyebilen 7 hasta (%14) ve yürüyemeyen 44 (%86) hasta bulunmaktadır. Yürüyemeyen hastaların 33'ü (%65) oturma yetisine sahipken 11'i (%21) oturma yetisine sahip değildir. 

İkinci aşama çalışmanın onaylayıcı kısmını oluşturmaktadır. Plasebo kontrollü ikinci aşamaya katılan hastaların içerisinde yürüyebilen hasta yer almamıştır. Çalışmanın ikinci aşamasına 180 hasta katılmıştır. 180 hastanın 120'sinde (%67) orta - ileri derecede skolyoz, 57'sinde (%32) ileri derecede skolyoz bulunmaktadır. 

  • Çalışmaya katılan hastalar 2:1 oranında rassal olarak belirlenecek şekilde dağıtılmıştır. İlk gruba 12 boyunca çalışmanın ilk kısmında belirlenen Evrysdi'nin önerilen dozunu verilmiştir. Diğer gruba ise 12 ay boyunca plasebo verilmiştir. Plasebo kontrol grubuna 12 ay sonunda Evrysdi verilmiştir. 

Çalışmanın Sonlanım Noktaları

Çalışmanın birincil sonlanım noktasında 12 aylık tedavi sonrasında MFM-32 motor fonksiyon testi skalasına göre tedavinin başlangıç dönemine göre ortalamada elde edilen puan artışı bir ölçüt olarak kullanılmıştır. 

Çalışmaya başlandığı noktada hastaların MFM-32 skalasına göre ortalama puanı 46.1 olarak kaydedilmiştir. 

Etkinlik Değerlendirmeleri

Evrysdi hastalığın ciddiyetinin değişkenlik gösterdiği çocuk ve erişkin hasta grubunda etkinlik göstermiştir. 

Birincil sonlanım noktası kriteri olan MFM-32 motor fonksiyon testi skalasında Evrysdi ile tedavi edilen hastalar, aynı dönem boyunca plasebo alan hastalara göre anlamlı motor fonksiyon gelişimi göstermişlerdir. 

 

  • Çalışma sonunda Evrysdi ile tedavi edilen hastalar ile plasebo alan hastaların motor fonksiyon puanlarında ortalamada 1.55 puanlık bir fark oluşmuştur (%95 Güven Aralığı: 0.3, 2.81 )
  • MFM-32, nöromusküler rahatsızlıkları olan hastaların çeşitli motor fonksiyonlarını ölçmek için kullanılan 32 maddeden (hareket) oluşan bir motor fonksiyon skalasıdır. Skala, önemli günlük fonksiyonları değerlendirmek için kullanılır.       

 

Yan Etkiler

Sunfish çalışmasının 2. aşamasına katılan 180 adet Tip 2 ve Tip 3 hastalarından elde edilen yan etki verileri aşağıdaki tabloda gösterilmiştir. Belirlenen yan etkiler, hasta populasyonun %5 ve daha fazlasında görülen ve plasebo kontrol grubuna göre en az %5 daha sık görülen yan etkilerdir.

 

Evrysdi 

(n=120)

Plasebo

(n=60)

Ateş %22 %17
İshal %17 %8
Kızarıklık, Döküntü %17 %2
Ağız ve Aftöz Ülserleri %7 %0
Eklem Ağrısı %5 %0
İdrar Yolu Enfeksiyonu %5 %0

 

ÖNCESİNDE DİĞER ONAYLI TEDAVİLERDEN BİRİNİ ALMIŞ HASTALARDA YÜRÜTÜLEN KLİNİK DENEY

JEWELFISH Çalışması     

Deney Tasarımı

Jewelfish çalışması Tip 1, Tip 2 ve Tip 3 fenotipinde 174 hastanın katıldığı tek kollu, çok merkezli ve açık etiketli bir çalışmadır.

Çalışmaya yaşları 6 ay ile 60 yaş arasında değişen hastalar katılım sağlamaktadır. 

Çalışmaya yürüyebilen ve yürüyemeyen hastalar katılmıştır. 174 hastadan 16'sı (%9) yürüyebilmekte, 97'si (%56) oturabilmekte ve 55'i (%32) bağımsız oturamamaktadır. (6 hasta %3 herhangi bir sınıflandırmaya dahil edilmemiştir) 

Çalışma, bu hasta grubunda Evrysdi'nin güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve ilacın farmokinetik ve farmakodinamik etkilerini incelemektedir.   

Çalışmaya katılan hastaların tamamı çalışmaya katılmadan önce onaylı bir SMA tedavisi almıştır. Nusinersen Spinraza tedavis almış hastalarda Evyrsdi tedavisine başlamadan en az 90 gün önce son dozun alınmış olması bir şart olarak aranırken, Zolgensma tedavisi almış olan hastalarda bu dönem 12 ay olarak belirlenmiştir. 

Etkinlik Değerlendirmeleri

Çalışma devam etmektedir.

45 hastanın içinde bulunduğu ara dönem sonuçlarına göre Evrysdi 12 aylık tedavi sonrasında hastaların kanlarındaki SMN protein oranlarını ortalamada (median) 2 kattan daha fazla arttırmıştır.  

Yan Etkiler 

Jewelfish çalışmasından elde edilen güvenlik profili verileri Firefish ve Sunfish çalışmasından elde edilen güvenlik profili verileri ile tutarlıdır. 

Bu anlamda gözlenen yan etkilerin içerisinde aşağıdakiler bulunmaktadır;

  • Üst solunum yolu enfeksiyonları (en sık görülen - %10 - yan etki) 
  • Kızarıklık, döküntü
  • Ateş
  • İdrar yolu enfeksiyonu   

 

İLACIN GÜVENLİK PROFİLİNE DAİR EK KONULAR

Gebelik

  • Hayvanlar üzerinde yürütülen çalışmalarda, gebelik esnasında ya da gebelik süresince ve emzirme döneminde Evrysdi'nin kullanımı gelişimi olumsuz etkilemiştir.  
  • Hayvanlar üzerinde yürütülen çalışmanın sonuçları göz önünde bulundurulduğunda gebe kadınların ilaç kullanımından önce Evrysdi'nin fetusa olabilecek yan etkileri hakkında bilgilendirilmesi önerilmektedir. Yine aynı şekilde hamilelik ihtimali olan kadınların ilaç kullanımından önce gebelik testi yaptırması öneriler içerisinde yer almaktadır. Hamilelik ihtimali olan kadınların, tedavi süresince ve tedavinin son dozundan sonra en az 1 aylık süre boyunca korunmaları önerilmektedir.  

Emzirme

  • Evrysdi'nin anne sütünde bulunabilirliği ile ilgili ve/ya anne sütünün bebeğe olan etkisi ve süt üretimi ile ilgili bir etkisinin olup olmadığı hakkında veri bulunmamaktadır. İlacın anne sütü üzerinden bebeğe geçmesi durumundaki olası yan etkilerinin, annenin Evrysdi'ye olan klinik ihtiyacı ve emzirmenin bebek gelişimindeki gelişimsel ve sağlık açısından sunacağı faydaları ile birlikte değerlendirilmesi gerekir.       

Erkek Fertilitesi İle İlgili Olası Etkiler 

  • Evrysdi tedavisi erkek fertilitesi açısından riskli olabilir. Erkek hastaların Evrysdi'nin fertilite üzerindeki olası etkileri hakkında bilgilendirilmesi önerilmektedir. Erkek hastalar için tedavi başlamadan önce sperm dondurma/saklama opsiyonlarının göz önünde bulundurulabileceği değerlendirilmektedir.   

Karaciğer Yetmezliği 

  • Evrysdi'nin karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenliği ve etkinliği çalışılmamıştır.
  • Evrysdi büyük ölçüde karaciğerde metabolize edildiği için Evrysdi kullanımından sonra potansiyel olarak karaciğer yetmezliğinde bir artış gözükebilir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda Evrysdi'nin kullanımından kaçınılması önerilmektedir.  

MATE Transporter Substratlarıyla Etkileşimler

  • In vitro verilere göre Evrysdi, metformin gibi MATE1 veya MATE2-K yoluyla elimine edilen ilaçların plazma konsantrasyonlarını artırabilir.
  • Evrysdi'nin MATE (çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu) substratları ile birlikte uygulanmasından kaçınılması önerilmektedir. Birlikte uygulamadan kaçınılamıyorsa, ilaçla ilgili toksisitelerin izlenmesi ve gerekirse birlikte uygulanan ilacın dozajının azaltılması önerilmektedir.

 

Tedaviye dair detaylı bilgilere ulaşmak için EVRYSDI'nin kendi web sayfasını ziyaret edebilirsiniz.

EVRYSDI'nin hasta ve hasta yakınları için oluşturulmuş sayfası

EVRYSDI'nin sağlık çalışanları için oluşturulmuş sayfası

 

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------

 

Sorumluluğun Reddi

 www.savingnil.com internet sitesi, Spinal Musküler Atrofi (SMA) hastalığı hakkında farkındalık yaratmak, SMA alanında önemli bilgilerin ve güncel gelişmelerin bir arada bulunduğu bir platform oluşturmak amacıyla kurulmuştur. Sitenin içeriği sadece bilgi paylaşımı misyonuyla oluşturulmaktadır. İçerik, SMA hakkındaki uluslararası makaleler, yayınlanan güncel haberler ve gelişmeleri kapsamaktadır.

Savingnil.com medikal tavsiyede bulunmaz, tanı koymaz, tedavi önerisinde bulunmaz. Yayınlanan içerikler; medikal tavsiye, yönlendirme, tanı, tedavi önerisi vb. konularda bir alternatif/ profesyonel danışmanlık vermez. Medikal anlamda ihtiyaç duyulan her bilgi için konunun uzmanı doktorlarla görüşülmesi gerekmektedir. İnternet sitesindeki içerikler, SMA alanında bilgilendirme ve güncel gelişmelerin takibini kolaylaştırmak amacıyla yayınlanmaktadır. Medikal anlamda herhangi bir yönlendirme, danışmanlık sorumluluğu üstlenmemektedir.